Ксалкори/Кризотиниб (Xalkori)

Противоопухолевый препарат Ингибитор протеинтирозинкиназы 200 mg

Лекарственная форма

Капсулы для приема внутрь

Фармакологическое действие

В 2014 году FDA предоставило статус принципиально нового лекарственного средства препарату Xalkori, предназначенного для лечения немелкоклеточного рака легких. Основное действующее вещество — кризотиниб.

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (АLК) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, с-Меt, представителей семейства RTK. Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или МЕТ. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Режим дозирования

Ксалкори применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата Ксалкори у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов).

Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз в сутки.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

Побочные действия

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были:

• гепатотоксичность
• ИЗЛ или пневмонит
• удлинение интервала QT

Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥ 25 % пациентов) являлись:

• тошнота
• нарушения зрения
• рвота
• диарея
• запор
• отеки
• повышение активности трансаминаз*
• утомляемость

* Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых двух месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидива изменений не регистрировалось.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые — брадикардия (в том числе синусовая), снижение ЧСС, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов чувств: очень частые — нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень частые — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); частые — диспепсия; нечастые — печеночная недостаточность.

Лабораторные показатели: очень частые — повышение активности трансаминаз* (АЛТ, ACT, ГГТ, «печеночных» ферментов, нарушение «печеночных» функциональных тестов) нарушение функции печени; частые — повышение активности щелочной фосфатазы.

Со стороны органов кроветворения: частые — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, лимфопения; нечастые тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень частые — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень частые — нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в том числе, моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полинейропатия), головокружение, нарушение баланса, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: частые — ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень частые — сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: частые — множественные кисты почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень частые — отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

Показания:

• распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
• экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK)

Противопоказания:

• гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
• нарушение функции печени — повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;
• нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью

Препарат Ксалкори следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел «Особые указания»), а также при нарушении функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори в комбинации с препаратами, преимущественно мстаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).